EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR
Un sustituto para el popular 'Sintrom'
Dabigatran podría ser más efectivo y menos incómodo para el paciente
Los expertos consideran que podría suponer un cambio en la práctica clínica
Actualizado domingo 30/08/2009 18:46 (CET)
CRISTINA G. LUCIO
BARCELONA.- Para evitar el riesgo de trombos, muchos pacientes con fibrilación auricular –la arritmia del corazón más frecuente- toman habitualmente anticoagulantes como warfarina (Aldocumar es su nombre comercial) o acenocumarol (el conocido Sintrom). Esta terapia exige controles periódicos para ajustar las dosis y la renuncia a determinados fármacos y alimentos para evitar interacciones. Además, eleva las posibilidades de que el enfermo sufra una hemorragia. Una alternativa presentada en el Congreso Europeo de Cardiología que se celebra en Barcelona podría ser una opción segura y menos incómoda para el paciente.
Dabigatran, desarrollado por Boehringer Ingelheim, "es globalmente más eficaz, más seguro y más fácil de usar para el enfermo [ya que hace necesaria la monitorización cada tres o cuatro semanas para calibrar la dosis adecuada]", ha explicado a elmundo.es Josep Brugada, presidente de la Sociedad Europea de Arritmias y coordinador en España de una investigación (RE-LY) que ha comparado la eficacia del medicamento (un inhibidor de la trombina que dificulta la formación de coágulos) con la de la warfarina.
Coincidiendo con su presentación en Barcelona, los detalles de este trabajo se han publicado en la edición on-line de la revista 'The New England Journal of Medicine'.
Un amplio estudio
En total, se analizó una muestra de 18.113 pacientes con fibrilación auricular que presentaban un riesgo alto de sufrir ictus. Estos enfermos, procedentes de 951 centros sanitarios de 44 países -incluida España- fueron divididos en tres grupos. Parte de ellos recibieron una dosis de 110 mg de dabigatran dos veces al día; a otro grupo se le indicaron 150 mg del fármaco bajo la misma pauta y el resto siguió una terapia con warfarina con controles de ajuste periódicos.
El objetivo principal del trabajo era comprobar el efecto de la medicación sobre el riesgo de ictus y, de forma secundaria, la incidencia de hemorragias graves.
Tras un seguimiento que duró como media dos años, los investigadores comprobaron que, comparados con los pacientes que tomaban warfarina, aquellos que recibieron la dosis de 110 mg de dabigatran presentaban similares tasas de ictus, pero menos incidencia de hemorragias (el riesgo se redujo un 20%).
Por su parte, quienes habían estado en tratamiento con la dosis de 150 mg habían sufrido una menor incidencia de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas (una disminución del 34%) y una tasa de hemorragias similar a la de los pacientes con la terapia anticoagulante clásica.
Esto, según Brugada, sugiere que "la dosis de dabigatran podría establecerse en función del perfil de cada paciente". Así, quienes tuvieran más riesgo de ictus podrían beneficiarse de la dosis más alta del producto, mientras que la cantidad óptima del producto para los que temieran en mayor medida las hemorragias sería la de 110 mg.
Ambas dosis se asociaron con una reducción significativa del riesgo de sangrado intracraneal, un trastorno relacionado con la fibrilación auricular.
Riesgos
El trabajo también puso de manifiesto que los pacientes en tratamiento con la dosis dabigatran presentaban un riesgo ligeramente más alto de sufrir infartos de miocardio y sangrado gastrointestinal.
Los autores no han podido esclarecer la causa del aumento del riesgo coronario entre los pacientes con el nuevo fármaco, aunque sugieren que podría deberse a un efecto cardioprotector de la warfarina.
Tanto Brugada como Antoni Martínez, jefe del servicio de cardiología del Hospital Parc Taulí de Sabadell y otro de los investigadores del estudio, insisten en remarcar que "el riesgo apreciado fue muy bajo y globalmente, los pacientes que tomaron dabigatran presentaban menos complicaciones importantes".
El fármaco, que ya está autorizado en España para prevenir tromboembolismos venosos en personas que reciben prótesis de cadera o rodilla –se comercializa como Pradaxa-, sólo se asoció con un efecto secundario significativo: la dispepsia –molestias gástricas-, aunque su incidencia fue frecuente.
En sus conclusiones, publicadas en la revista médica, los autores de esta investigación subrayan que no han encontrado signos de daño hepático causado por el medicamento. Ximelagatran, un fármaco de la misma familia de dabigatran fue retirado hace tres años después de que se asociara su uso a problemas graves de hígado.
En un editorial que acompaña a este trabajo en el 'New England', Brian F. Gage, de la Universidad de Washington (EEUU) subraya el perfil prometedor del fármaco, sobre todo en su dosis más alta.
Según sus palabras, aunque los pacientes que llevan un buen control de la warfarina, no tienen por qué encontrar mayores beneficios en un fármaco "que exige tomar dos pastillas diarias y presenta un riesgo más alto de efectos secundarios distintos de las hemorragias", este medicamento sí puede ser una opción óptima "para aquellos enfermos con fibrilación auricular que presentan al menos otro factor de riesgo para sufrir un ictus".
"En mi opinión, para los pacientes con fibrilación auricular, este fármaco supondrá una revolución terapéutica. Los anticoagulantes orales clásicos suponían una carga asistencial muy importante y desde la comunidad médica llevábamos años esperando un sustituto", ha comentado Martínez.
Boehringer Ingelheim, que ha patrocinado el estudio RE-LY, espera tener el producto en el mercado en el plazo de un año. Entre sus perspectivas de futuro está la de comprobar si el fármaco también es efectivo en otros pacientes que habitualmente toman anticoagulantes, como los enfermos con prótesis valvulares.
lunes, 31 de agosto de 2009
domingo, 30 de agosto de 2009
HPLC Method Development and Validation for Pharmaceutical Analysis
Mar 1, 2004
By: Ghulam A. Shabir
Pharmaceutical Technology Europe
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The wide variety of equipment, columns, eluent and operational parameters involved makes high performance liquid chromatography (HPLC) method development seem complex. The process is influenced by the nature of the analytes and generally follows the following steps:
step 1 - selection of the HPLC method and initial system
step 2 - selection of initial conditions
step 3 - selectivity optimization
step 4 - system optimization
step 5 - method validation.
Figure 1: A flow diagram of an HPLC system.
Depending on the overall requirements and nature of the sample and analytes, some of these steps will not be necessary during HPLC analysis. For example, a satisfactory separation may be found during step 2, thus steps 3 and 4 may not be required. The extent to which method validation (step 5) is investigated will depend on the use of the end analysis; for example, a method required for quality control will require more validation than one developed for a one-off analysis. The following must be considered when developing an HPLC method:
keep it simple
try the most common columns and stationary phases first
thoroughly investigate binary mobile phases before going on to ternary
think of the factors that are likely to be significant in achieving the desired resolution.
Mobile phase composition, for example, is the most powerful way of optimizing selectivity whereas temperature has a minor effect and would only achieve small selectivity changes. pH will only significantly affect the retention of weak acids and bases. A flow diagram of an HPLC system is illustrated in Figure 1.
Table I: HPLC detector comparison.
HPLC method development Step 1 - selection of the HPLC method and initial system. When developing an HPLC method, the first step is always to consult the literature to ascertain whether the separation has been previously performed and if so, under what conditions - this will save time doing unnecessary experimental work. When selecting an HPLC system, it must have a high probability of actually being able to analyse the sample; for example, if the sample includes polar analytes then reverse phase HPLC would offer both adequate retention and resolution, whereas normal phase HPLC would be much less feasible. Consideration must be given to the following:
Sample preparation. Does the sample require dissolution, filtration, extraction, preconcentration or clean up? Is chemical derivatization required to assist detection sensitivity or selectivity?
Types of chromatography. Reverse phase is the choice for the majority of samples, but if acidic or basic analytes are present then reverse phase ion suppression (for weak acids or bases) or reverse phase ion pairing (for strong acids or bases) should be used. The stationary phase should be C18 bonded. For low/medium polarity analytes, normal phase HPLC is a potential candidate, particularly if the separation of isomers is required. Cyano-bonded phases are easier to work with than plain silica for normal phase separations. For inorganic anion/cation analysis, ion exchange chromatography is best. Size exclusion chromatography would normally be considered for analysing high molecular weight compounds (.2000).
Table II: The basic types of analytes used in HPLC.
Gradient HPLC. This is only a requirement for complex samples with a large number of components (.20–30) because the maximum number of peaks that can be resolved with a given resolution is much higher than in isocratic HPLC. This is a result of the constant peak width that is observed in gradient HPLC (in isocratic HPLC peak width increases in proportion to retention time). The method can also be used for samples containing analytes with a wide range of retentivities that would, under isocratic conditions, provide chromatograms with capacity factors outside of the normally acceptable range of 0.5–15.
Gradient HPLC will also give greater sensitivity, particularly for analytes with longer retention times, because of the more constant peak width (for a given peak area, peak height is inversely proportional to peak width). Reverse phase gradient HPLC is commonly used in peptide and small protein analysis using an acetonitrile–water mobile phase containing 1% trifluoroethanoic acid. Gradient HPLC is an excellent method for initial sample analysis.
Column dimensions. For most samples (unless they are very complex), short columns (10–15 cm) are recommended to reduce method development time. Such columns afford shorter retention and equilibration times. A flow rate of 1-1.5 mL/min should be used initially. Packing particle size should be 3 or 5 μm.
Detectors. Consideration must be given to the following:
Do the analytes have chromophores to enable UV detection?
Is more selective/sensitive detection required (Table I)?
What detection limits are necessary?
Will the sample require chemical derivatization to enhance detectability and/or improve the chromatography?
Fluorescence or electrochemical detectors should be used for trace analysis. For preparative HPLC, refractive index is preferred because it can handle high concentrations without overloading the detector.
UV wavelength. For the greatest sensitivity λmax should be used, which detects all sample components that contain chromophores. UV wavelengths below 200 nm should be avoided because detector noise increases in this region. Higher wavelengths give greater selectivity.
Fluorescence wavelength. The excitation wavelength locates the excitation maximum; that is, the wavelength that gives the maximum emission intensity. The excitation is set to the maximum value then the emission is scanned to locate the emission intensity. Selection of the initial system could, therefore, be based on assessment of the nature of sample and analytes together with literature data, experience, expert system software and empirical approaches.
sábado, 29 de agosto de 2009
miércoles, 26 de agosto de 2009
martes, 25 de agosto de 2009
lunes, 24 de agosto de 2009
domingo, 23 de agosto de 2009
Becas del Gobierno Mexicano
Conforme al Programa de cooperación educativa y cultural suscrito entre el gobiernos de México y el Gobierno del Perú, la Secreataria de Relaciones Exteriores de México, a través de la Direccción de Intercambio Académico de la Dirección General de Cooperación Educativa y Cultural de México, con fecha 22 de abril de 2009 abrió su Convocatoria de Becas para Extranjeros, año 2010, para que nacionales peruanos puedan realizar estudios de postgrado o investigación a nivel postgrado. La convocatoria cerrará el 15 de agosto de 2009, exepto para los programas señalados como especiales dentro de la Convocatoria, que cerrarán el 30 de octubre de 2009. Se puede consultar en la siguente página web: http://becas.sre.gob.mx/
Fundación Carolina ofrece becas de Altos Estudios Profesionales en España
Becas de Altos Estudios Profesionales en España, dirigido a jóvenes profesionales e investigadores procedentes de los países que integran la Comunidad Iberoamericana de Naciones. El programa apoya la ampliación de estudios y formación de jóvenes profesionales e investigadores iberoamericanos.
Fundación Carolina, concede becas, para la realización en España, de estudios de especialización profesional, post doctorado y maestría.
Los programas de formación abarcan las áreas de Ciencia, Comunicación, Cultura, Derecho, Economía, Energía, Humanidades, Infraestructuras, Medioambiente y Nuevas Tecnologías.
Las presentación de candidaturas deberá realizarse a través de la web de la Fundación http://www.fundacioncarolina.es/
Fundación Carolina es una institución para la promoción de las relaciones culturales y la cooperación en el ámbito educativo y científico entre España y el resto del mundo, especialmente los países de la Comunidad Iberoamericana de Naciones. Tiene su sede en Madrid, en la Agencia Española de Cooperación Internacional.
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BECAS FULBRIGHT
Becas Fulbright Postgrado Auspicia: Gobierno de los Estados Unidos de América
Becas de post-grado en universidades de los Estados Unidos para profesionales peruanos. Los candidatos deben demostrar excelencia académica y potencial para contribuir al desarrollo del país y al buen entendimiento entre el Perú y los Estados Unidos. Las becas financian parcialmente los estudios de Maestría. Los interesados en estudios de Ph.D. (Doctorado) deben consultar en la Comisión Fulbright la posibilidad de continuar los estudios después de obtener el grado de Maestría.
CAMPOS DE ESTUDIO
Se aceptan solicitudes en todos los campos excepto medicina, odontología, enfermería y psicología clínica.
BENEFICIOS
Beca parcial. Cubre gastos de transporte, seguro médico, estipendio mensual para gastos de manutención. La Comisión Fulbright solicita directamente de las universidades la exoneración del pago de derechos académicos (pensión de estudios o "tuition"). En caso de no obtener la exoneración, la beca puede completarse con fondos personales del becario o fondos proporcionados por otras instituciones. La beca no cubre gastos de los dependientes del becario.
REQUISITOS
Nacionalidad peruana y residencia en el Perú. No tener doble nacionalidad EE.UU./Perú ni visa de residencia en los Estados Unidos.
2. Buen conocimiento del idioma inglés. Se reciben solicitudes únicamente de quienes hayan obtenido 85 (written score) puntos o más en el examen Michigan ó 230 ó más en el examen TOEFL CAT ó 88 TOEFL iBT ó 570 en el paper-based.
Grado universitario. Título profesional únicamente abogados.
Excelentes antecedentes académicos. Certificado de tercio superior emitido por la universidad.
Dos años de experiencia profesional después de recibir el grado universitario.
Importante: todos los becarios asumen el compromiso de retornar al Perú después de concluir los estudios.
PROCEDIMIENTO
Descargar la Solicitud de Beca.Esta solicitud es un formulario PDF el cual puede llenarlo directamente desde su PC, sin necesidad de maquina de escribir o llenado a mano.Para abrir este formulario en su PC, necesitará la última versión del programa Adobe Reader. Para descargar la última versión de adobe Reader gratuitamente siga los pasos a continuación:
Descargar Solicitud de Beca
Descargar Solicitud
NOTA:Descargue la solcitud, imprimir y llenar.Debe tener Acrobat Reader.Decargue aquí Acrobat Reader
(Descargar Solicitud)Luego de llenar el formulario, imprimalo y guarde su impresión.
Devolver 4 (cuatro) copias de la solicitud completa a la Comisión Fulbright en persona o por correo/courier, acompañada por:
Resultados del examen Michigan o Toefl.
Copia simple del título o grado.
Copia simple del certificado de notas.
Copia simple del certificado de tercio superior.
En caso de ser seleccionado, cuatro cartas de recomendación de profesores y/o supervisores del centro laboral (en inglés o castellano utilizando formatos proporcionados por la Comisión).
Selección de pre-candidatos basada en la evaluación de los documentos presentados.
Entrevistas de los seleccionados en el paso 3.
Selección final de candidatos por la Comisión Fulbright.
Envío de las solicitudes de los candidatos a los Estados Unidos para su admisión en las universidades y aprobación final de la beca por el J. William Fulbright Foreign Scholarship Board.
Se otorgará la beca cuando la admisión a la universidad esté confirmada y el J. William Fulbright Foreign Scholarship Board la haya aprobado (mayo o junio del año siguiente a la postulación).
CONFIDENTIAL LETTER OF REFERENCE
Descargar documento Aplicativo para Estudiantes en los Estados unidos.
Descargar Solicitud
(Descargar Solicitud)
EXAMEN DE INGLES MICHIGAN
El examen Michigan se rinde en el Instituto Cultural Peruano Norteamericano del distrito de Miraflores (Lima) y en provincias. Consultar el lugar y fecha del examen en el ICPNA. Los candidatos que tengan el resultado del TOEFL no requieren rendir el examen Michigan.
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jueves, 20 de agosto de 2009
miércoles, 19 de agosto de 2009
Weminar Understanding and aplying USP Method <1112>
Register Today
This seminar will provide an overview of USP Method <1112> and how it can be used to save time and money. USP <1112> outlines strategies based on water activity that can reduce the amount of microbial limit testing needed for products with lower water activities. The seminar will discuss the relationship between water activity and microbial growth and discuss systems for implementing USP <1112>.
Speaker Brady Carter, MS is a Research Scientist at Decagon Devices, Inc. Before joining Decagon, he was an Assistant Research Scientist at Washington State University. Mr. Carter received his Bachelor's Degree in Botany from Weber State University in 1997 and his Master’s Degree in Cereal Chemistry from Washington State University in 1999.
Founded in 1983, Decagon’s 73 employees invent, design, manufacture and market precision scientific instruments for research, quality and safety applications in the pet food, intermediate moisture foods, pharmaceuticals, and cosmetic industries. Decagon’s AquaLab line of water activity instrumentation aid with food safety, microbial growth prediction, and shelf life stability studies. While the AquaSorp Isotherm Generator provides rapid and detailed moisture sorption isotherms to help you understand your product’s relationship between water content and water activity.
Register today!
sent by PFQ
111 River Street • Hoboken, NJ 07030
You received this e-mail message because you are a subscriber to PFQ Magazine.
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viernes, 14 de agosto de 2009
Semnario de Emulsiones
Aqui les facilito este seminario de Emulsiones espero que lo encontreis interesante
Emulsiones
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La Microencapsulacion
La microencapsulación de medicamentos, desde el punto de vista tecnológico, podría definirse como el proceso de recubrimiento de medicamentos, bajo la forma de moléculas, partículas sólidas o glóbulos líquidos, con materiales de distinta naturaleza, para dar lugar a partículas de tamaño micrométrico. El producto resultante de este proceso tecnológico recibe la denominación de micropartículas, microcápsulas, microesferas, sistemas que se diferencian en su morfología y estructura interna, si bien todos ellos presentan como característica común su tamaño de partícula, el cual es siempre inferior a 1 mm. Cuando las partículas poseen un tamaño inferior a 1 mm, el producto resultante del proceso de microencapsulación recibe la denominación de “nanoesferas”, “nanopartículas” o “nanocápsulas”.
Un hecho destacable del proceso de microencapsulación radica en que su aplicación no se limita únicamente al campo de los medicamentos o sustancias biológicas, sino que se extiende a campos tan diversos como la agricultura, la cosmética y la alimentación. De hecho, el origen de la microencapsulación data del año 1931, en el que se publicó un trabajo que describía la formación de microcápsulas de gelatina según un procedimiento que ya en aquel momento recibió la denominación de “coacervación”. Esta técnica fue objeto de múltiples variaciones durante los años 40 y su aplicación más importante fue dirigida a la encapsulación de colorantes para la elaboración del papel de calco. Dicho papel consistía, en aquel entonces, en una fina película de microcápsulas adherida a una hoja de papel, de tal modo que la presión ejercida por el bolígrafo sobre el papel provocaba la fractura de las microcápsulas y la consiguiente liberación del marcador, dejando patente la impresión en la hoja de copia. Años mas tarde, la microencapsulación encontró aplicaciones interesantes en el campo de la alimentación, por ejemplo para la encapsulación de aromas, vitaminas, etc., y de la agricultura, especialmente para la encapsulación de pesticidas y fertilizantes.
La idea de microencapsular medicamentos no surgió hasta mediados de la década de los 50, cuando una compañía farmacéutica (Smith Kline y French) introdujo esta tecnología con la finalidad de conseguir una liberación sostenida o prolongada de los medicamentos. Precisamente con esa intención y la de prevenir la irritación gástrica fue microencapsulada la aspirina, la cual aparece citada en la bibliografía como uno de los primeros medicamentos microencapsulados. A pesar de la aplicación tardía de la microencapsulación al campo de los medicamentos, lo cierto es que su difusión fue muy rápida, llegando a ser en un corto período de tiempo una tecnología ampliamente extendida en la industria farmacéutica.
El producto resultante de la microencapsulación ha recibido diferentes denominaciones que atienden a su morfología y estructura interna, existiendo como factor común el tamaño micrométrico. Las microesferas se diferencian de las micropartículas por la forma esférica de las primeras. Además, las microesferas y micropartículas pueden presentar una estructura de tipo capsular o matricial. En el primer caso, el principio activo se encuentra incluido en una especie de reservorio, que puede ser de naturaleza líquida o sólida, el cual se haya envuelto por una fina película del material de recubrimiento. En el segundo caso, el principio activo se encuentra altamente disperso, bajo la forma de diminutas partículas o de moléculas, en el material de recubrimiento. La obtención de un tipo de estructura u otro depende de las propiedades fisicoquímicas del principio activo y del material de recubrimiento, así como del proceso tecnológico elegido.
2. Aplicaciones de la microencapsulación en el campo farmacéutico
Es importante destacar que las micropartículas o microesferas pueden constituir por sí mismas una forma farmacéutica o bien ser acondicionadas en una forma farmacéutica secundaria. De este modo, las micropartículas pueden administrarse bajo la forma de suspensión o incluidas en una cápsula o en un comprimido. Obviamente, la forma farmacéutica final estará condicionada por la vía de administración del producto microencapsulado. En este sentido, es importante resaltar que la mayoría de las microcápsulas presentes actualmente en el mercado están destinadas a su administración por vía oral; no obstante, existe un número limitado, pero previsiblemente creciente, de microcápsulas administrables por una vía parenteral (intramuscular o subcutánea).
Principio activo
Finalidad microencapsulación
Presentación final
Paracetamol
Enmascaramiento de sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de sabor
Reducción de irritación gástrica
Liberación controlada
Comprimido / cápsula
Bromocriptina
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Leuprorelina
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Nitroglicerina
Liberación controlada
Cápsula
Progesterona
Liberación controlada
Varios
Los beneficios de la microencapsulación en la formulación de medicamentos podrían resumirse en los siguientes:
· Reducción del efecto directo irritante causado por algunos medicamentos en la mucosa gástrica. Ejemplos de esto son los medicamentos de carácter ácido, de los cuales un caso singular es la aspirina.
· Enmascaramiento del olor y del sabor. El recubrimiento de un medicamento de características organolépticas indeseables con un material que hace imperceptibles dichas características aporta, sin lugar a dudas, importantes ventajas desde el punto de la aceptabilidad por parte del paciente.
· Conseguir una liberación sostenida o controlada del principio activo a partir de la forma farmacéutica. Esta es, en la actualidad, la aplicación más frecuente de la microencapsulación. Gracias al recubrimiento eficaz del medicamento con un material adecuado, es posible conseguir, no únicamente una cesión gradual y sostenida del mismo, sino también que la liberación se produzca a modo de pulsos o a un determinado pH.
3. Materiales utilizados en la microencapsulación
La variedad de materiales que pueden emplearse en microencapsulación se va ampliando gradualmente en la medida en que surgen nuevos biomateriales y se perfilan nuevas aplicaciones de la microencapsulación. De un modo general, los materiales capaces de constituirse en micropartículas se clasifican en tres categorías: grasas, proteínas y polímeros.
· Grasas
La cera de carnauba, el alcohol estearílico, el ácido esteárico y los geluciresâ son grasas que funden a una determinada temperatura y son erosionables por acción de las lipasas que existen a nivel gástrico.
· Proteínas
La gelatina fue el primer material utilizado en microencapsulación y sigue siendo, en la actualidad, un material con un importante potencial. La albúmina es otro ejemplo de proteína que se aplica en microencapsulación.
· Polímeros
Debido a su gran versatilidad, ésta es la familia de materiales más utilizada en microencapsulación. Dentro de esta gran familia podemos distinguir entre polímeros naturales, semisintéticos y sintéticos. Los polímeros naturales son principalmente de naturaleza polisacarídica, de origen animal y vegetal; destacan el alginato, el dextrano, la goma arábiga (goma acacia) y el quitosano. Los polímeros semisintéticos engloban los derivados celulósicos, de los cuales existen una amplia variedad en el mercado con diferentes características de solubilidad; la etilcelulosa y el acetobutirato de celulosa, por ejemplo, son polímeros insolubles, mientras que el acetoftalato de celulosa presenta una solubilidad dependiente del pH. Los polímeros sintéticos más destacables son los derivados acrílicos y los poliésteres. Dentro de los derivados acrílicos existen polímeros insolubles con diferente grado de permeabilidad y también variedades con solubilidad dependiente del pH, ofreciendo de este modo amplias posibilidades para controlar la liberación del material encapsulado. Por último los poliésteres son polímeros de carácter biodegradable, lo que permite su administración por una vía parenteral. Dentro de ellos los más conocidos son la poliepsiloncaprolactona, el poli(ácido láctico), y los copolímeros del ácido láctico y del ácido glicólico. Estos polímeros son hidrofóbicos, mientras que sus productos de degradación, el ácido láctico y el ácido glicólico son hidrofílicos y fácilmente eliminables del organismo por filtración glomerular. La velocidad de liberación del principio activo encapsulado puede controlarse en virtud de la selección del polímero que presente una adecuada velocidad de degradación.
4. Métodos de microencapsulación
En la actualidad, el número de métodos de microencapsulación patentados asciende a varios centenares y es previsible que ese número siga creciendo en la medida en que vayan apareciendo nuevos materiales de microencapsulación y surjan nuevos principios activos que requieran procesamientos específicos para su microencapsulación. No obstante, la mayoría de los métodos que hoy se desarrollan a nivel industrial podrían agruparse en las categorías que se presentan en el siguiente cuadro:
Método
Medicamento
Tamaño de la partícula
Coacervación (separación de fases)
Sólido-líquido
1-1.000 mm
Polimerización interfacial
Sólido-líquido
1-1.000 mm
Extracción / evaporación disolvente
Sólido-líquido
0,1-1.000 mm
Atomización y atomización-congelación
Sólido-líquido
1-1.000 mm
Suspensión en aire
Sólido
50-5.000 mm
Gelificación iónica
Sólido
> 1.000 mm*
*Procedimientos tradicionales: tamaño de partícula > 1.000 mm. En condiciones controladas: tamaño < 1.000 mm.
4.1. Coacervación o separación de fases
Bajo la denominación de “coacervación” o “separación” de fases se agrupa una serie de técnicas de microencapsulación que se basan en la inducción por algún procedimiento de la desolvatación del polímero que, a continuación, se deposita en forma de gotículas de coacervado alrededor del medicamento que se va a encapsular.
El término “coacervación” fue introducido en la química de los coloides por Bungenberg de Jong y Kruyt en 1929 para describir el fenómeno de agregación macromolecular o separación de fases líquidas que tenía lugar en el seno de un sistema coloidal. Se obtienen dos fases líquidas, una rica (coacervado) y otra pobre en coloides (sobrenadante). La coacervación es una etapa intermedia entre disolución y precipitado; es decir, conlleva una desolvatación parcial en contraposición a la desolvatación exhaustiva asociada al proceso de precipitación. Cualquier factor que induzca la desolvatación del polímero producirá el fenómeno de coacervación. Entre los procedimientos inductores de la coacervación se puede destacar un cambio en la temperatura, una modificación del pH y la adición de un “no solvente”, una sal o un polímero incompatible.
El proceso de microencapsulación por coacervación consta de las siguientes etapas:
· Dispersión mediante agitación adecuada del compuesto que se va a encapsular (líquido o partículas sólidas) en una solución del polímero/s formador/es de cubierta.
· Inducción de la coacervación por alguno de los procedimientos señalados. Se observa que el sistema sufre una opalescencia y, al microscopio óptico, las gotículas de coacervado presentan una apariencia semejante a la de una emulsión.
· Deposición (adsorción) de las gotículas de coacervado alrededor de los núcleos que va a encapsular. El sobrenadante, en principio turbio, se va clarificando a medida que transcurre el proceso de coacervación. La deposición continuada de la cubierta es promovida por una reducción de la energía libre interfacial del sistema, debido a una disminución del área superficial durante la coalescencia de las gotículas líquidas poliméricas.
· Coalescencia de las gotículas de coacervado para formar una cubierta continua alrededor de los núcleos.
· Endurecimiento de la cubierta de coacervado, sometiendo al sistema a un enfriamiento y añadiendo (de manera opcional) un agente reticulante. Finalmente, las microcápsulas (estructura de tipo reservorio) obtenidas son aisladas por centrifugación o filtración.
Tipos de coacervación
EN FASE ACUOSA EN FASE ORGANICA
Simple
Inducida por un cambio de temperatura
Compleja Inducida por la adición de un “no solvente”
Inducida por la adición de un polímero incompatible
· Coacervación en fase acuosa
Esta técnica implica la utilización de agua como disolvente y un polímero soluble en agua como material de recubrimiento y permite la encapsulación de medicamentos insolubles en dicho líquido. El principio activo es dispersado directamente en la solución polimérica o en un aceite que, a su vez, es emulsificado en la solución polimérica.
La principal ventaja de este método es que transcurre en un medio totalmente acuoso y que los polímeros utilizados (de origen natural) carecen de toxicidad.
Coacervación simple
Este procedimiento se basa en la utilización de un único polímero para formar la cubierta y de una sal o de un “no solvente” del polímero para inducir la coacervación. El polímero empleado es normalmente la gelatina, cuyas soluciones gelifican (a concentraciones superiores al 1%) a temperaturas inferiores a 30 °C. Para inducir la coacervación se puede añadir un “no solvente” miscible con el agua (disolvente polar: acetona, etanol, isopropanol) o una sal (sulfato sódico, sulfato amónico). Otras combinaciones polímero/agente inductor utilizadas en la práctica para microencapsular medicamentos son agar/acetona, alcohol polivinílico/propanol, metilcelulosa/acetona y pectina/isopropanol.
Coacervación compleja
Coacervación compleja es el proceso de separación de fases que tiene lugar de forma espontánea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o más coloides que presentan carga opuesta (policatión y polianión), como consecuencia de la atracción electrostática que sufren. En los procedimientos de microencapsulación por coacervación compleja se utilizan generalmente combinaciones de una proteína y un polisacárido, en concreto gelatina y goma arábiga (goma acacia). La gelatina es una proteína anfotérica (presenta carga positiva a valores de pH inferiores a su punto isoeléctrico –PI-, y carga negativa a valores de pH superiores) que deriva del colágeno y resulta muy adecuada para la coacervación debido a que su especial configuración facilita la oclusión de una considerable cantidad de agua. La goma arábiga presenta carga negativa en todo el rango de pH. En consecuencia, a pH inferiores a su PI, la gelatina está cargada positivamente e interacciona con las moléculas de goma arábiga, con lo que se produce una neutralización de cargas y una desolvatación de la mezcla polimérica, que se separa en una fase líquida o coacervado complejo.
En el proceso de microencapsulación por coacervación, el aspecto más importante que hay que tener en cuenta es le control del pH, ya que determina la ionización de ambos coloides, así como la proporción relativa en que se mezclan éstos y la concentración polimérica total.
· Coacervación en medio no acuoso
Esta técnica se utiliza principalmente para la microencapsulación de medicamentos solubles en agua. Para formar la cubierta, se utilizan polímeros solubles en disolventes orgánicos, entre los que se destacan la etilcelulosa y los polímeros de la familia del poli(ácido láctico). El polímero se disuelve bajo determinadas condiciones en un disolvente orgánico de naturaleza apolar y el material que se va a encapsular se suspende o emulsifica en la solución polimérica. A continuación, por un procedimiento determinado se produce la desolvatación del polímero que se deposita alrededor del núcleo.
Coacervación por un cambio de temperatura
El procedimiento de microencapsulación por un cambio de temperatura implica la utilización de un polímero que es soluble en un disolvente orgánico a una temperatura elevada e insoluble en el mismo disolvente a temperatura ambiente. Generalmente, se utiliza la etilcelulosa que, siendo insoluble en ciclohexano a temperatura ambiente, se solubiliza a temperaturas próximas a la de ebullición de dicha sustancia (78-80 °C). El procedimiento consiste en suspender el principio activo que se va a encapsular en una solución al 2% de etilcelulosa en ciclohexano a 80 °C. A continuación se procede al enfriamiento gradual, bajo agitación, de la solución hasta temperatura ambiente, lo que provoca la insolubilización o separación del polímero en forma de una fase líquida y su deposición alrededor de las partículas del material que se va a encapsular. A temperatura próxima a la ambiente, la cubierta se solidifica, obteniéndose las microcápsulas, que son recogidas por filtración o centrifugación y secadas.
Coacervación por adición de un “no solvente”
En este procedimiento de microencapsulación, la separación de fases es inducida por la lenta adición de un “no solvente” sobre una solución del polímero formador de cubierta en un disolvente orgánico adecuado, que contiene el material que va a encapsularse en suspensión. Se entiende por “no solvente” aquel disolvente que es miscible con el disolvente del polímero y en cual el polímero es insoluble. A medida que se adiciona el “no solvente”, se provoca la insolubilización del polímero que se deposita alrededor de las partículas en suspensión. Al final del proceso, se añade un volumen elevado del “no solvente” con la finalidad de endurecer las microcápsulas.
Adición de un polímero incompatible
Se basa en inducir la separación de fases añadiendo un polímero “incompatible” con el polímero formador de cubierta. Es incompatible el polímero que presenta una mayor solubilidad en el disolvente que el propio polímero de recubrimiento, no teniendo, en cambio, afinidad por el material que se va a encapsular. Por lo tanto, a medida que se añade el polímero incompatible, se produce la desolvatación del de recubrimiento, que se separa y deposita alrededor de las partículas suspendidas en el medio.
4.2. Extracción-evaporación del disolvente
Esta denominación ha sido normalmente asignada a un conjunto de procedimientos en los que se da como circunstancia común la formación de una emulsión que puede ser de tipo O/W y también O/O. En ambos casos, la fase interna de la emulsión es un disolvente orgánico que presenta una solubilidad limitada en la fase externa de la emulsión que puede ser agua o aceite. Además, es fundamental la incorporación de un agente tensioactivo en la fase externa de la emulsión. Una vez formada la emulsión, se puede extraer el disolvente con otro líquido el cual es soluble en el disolvente o evaporar el disolvente para conseguir la precipitación gradual del polímero a medida que se va eliminando el disolvente, dando lugar a las microesferas.
4.3. Polimerización interfacial
Este proceso se produce en el seno de una emulsión en cuya interfaz se desarrolla un proceso de polimerización, lo que da lugar a la formación de las microcápsulas. Este método es muy utilizado en otros ámbitos; sin embargo, en el campo de los medicamentos o materiales biológicos, su interés ha sido muy escaso. Merece la pena destacar únicamente el método propuesto por Chang para la formación de microcápsulas de poliamida (nylon) como consecuencia de la reacción interfacial de los monómeros hexametilenodiamina y cloruro de sebacoilo.
4.4. Atomización y atomización-congelación
Estos dos métodos de microencapsulación, que transcurren en una etapa única, presentan la ventaja de su extraordinaria rapidez y sencillez, lo que los convierte en muy útiles para la producción industrial de micropartículas.
Atomización
El principio activo se disuelve o dispersa en una solución del polímero en un disolvente adecuado y la mezcla se pulveriza en una cámara en cuyo interior circula aire caliente (150-200 °C) capaz de suministrar la temperatura de vaporización necesaria para eliminar el disolvente del material de cubierta, con lo que se obtiene el producto microencapsulado.
Atomización-congelación
Este procedimiento se diferencia del anterior en que, en lugar de atomizar el material formador de cubierta disuelto, éste es sometido a un proceso de fusión, pulverizándose a continuación (a una temperatura suficientemente elevada) la masa fundida en una cámara en la que circula una corriente de aire frío (20 °C) o un gas previamente enfriado. El principio activo va incorporado en la masa fundida, disuelto o dispersado en la misma. Los materiales utilizados para formar la cubierta son productos de bajo punto de fusión entre los que se destacan las ceras, las grasas y los ácidos grasos, los cuales, si bien son sólidos a temperatura ambiente, se funden a una temperatura relativamente baja (40-50 °C). Es una técnica muy adecuada para la encapsulación de compuestos termolábiles.
4.5. Suspensión en aire o recubrimiento en lecho fluido
Se trata de un procedimiento de microencapsulación físico o mecánico que se limita únicamente al recubrimiento de partículas sólidas de medicamento con un material determinado, lo que da lugar a estructuras tipo reservorio. El proceso transcurre en unos aparatos denominados “aparatos de recubrimiento en lecho fluido” de los cuales el más difundido es el sistema Wurster. Este sistema consta de una malla metálica en la que se colocan las partículas de medicamento que se desean recubrir. Las mismas se mantienen en suspensión gracias a la circulación de una corriente de aire en sentido ascendente a través de la malla metálica. A su vez, desde la parte inferior del sistema se introduce la solución del material de recubrimiento dispersada bajo la forma de muy finas gotículas, las cuales se depositan sobre las partículas de medicamento. La corriente de aire desplaza a las partículas recubiertas hacia la parte superior del sistema donde se produce la solidificación de la cubierta y, finalmente, caen de nuevo en la malla metálica del sistema, pudiendo repetirse sucesivas veces este ciclo de recubrimiento.
4.6. Gelificación iónica
En esta técnica la formación de la cubierta de las microcápsulas tiene lugar por una reacción de gelificación iónica entre un polisacárido y un ion de carga opuesta.
Generalmente, se recurre a la gelificación de alginato sódico (polianión) con cloruro cálcico (catión). El método consiste en suspender el compuesto que se va a encapsular en una solución acuosa de alginato sódico, adicionando la mezcla, mediante goteo, sobre una solución acuosa de Cl2Ca que se encuentra sometida a una velocidad de agitación adecuada. Al entrar la gota de alginato sódico en contacto con Ca2+, se produce la gelificación instantánea de la misma, obteniéndose una membrana o cubierta de alginato cálcico que es insoluble en agua pero permeable. La reacción que tiene lugar es:
2Na – Alginato + Ca2+ ® Ca – Alginato + 2Na+
5. Caracterización de las microesferas
Las microesferas obtenidas por cualquiera de los procedimientos descritos deben ser caracterizadas y controladas de acuerdo con unos ensayos que aseguren su calidad y homogeneidad, así como su comportamiento biofarmacéutico.
Ensayos característicos que se suelen realizar a las microesferas:
· Características morfológicas, tamaño de partícula y estructura interna.
· Rendimiento de producción.
· Eficacia de la encapsulación y contenido en principio activo.
· Estudio de liberación del principio activo.
· Estado físico e interacciones polímero-principio activo.
5.1. Características morfológicas, tamaño de partícula y estructura interna
Para analizar la morfología de las microesferas, se recurre normalmente a técnicas de microscopía óptica y microscopía electrónica de barrido (SEM) que también permiten detectar la posible agregación de las partículas, así como determinar el tamaño de las mismas. La observación por microscopía electrónica de barrido de los cortes transversales de las micropartículas permite caracterizar la estructura interna de las mismas.
El tamaño y la distribución de tamaños de las microesferas se determinan empleando técnicas microscópicas, de tamización, sedimentación, técnicas de difracción de rayos láser y el método Coulter Counterâ.
5.2. Rendimiento de producción
El rendimiento de producción refleja el porcentaje de microesferas obtenidas con respecto a la cantidad total de material (principio activo + polímero) empleado. Se trata de un control muy importante desde el punto de vista económico, teniendo en cuenta el elevado costo de la mayoría de los polímeros y principios activos utilizados. Es, por lo tanto, conveniente recuperar en forma de microesferas la mayor cantidad posible del material de partida.
5.3. Eficacia de encapsulación y contenido en principio activo
Para cuantificar la cantidad de principio activo encapsulado en las microesferas, habrá que disolver previamente el polímero formador de cubierta en un disolvente adecuado o extraer el principio activo utilizando un disolvente en el cual el compuesto activo es soluble y el polímero insoluble.
El contenido en principio activo o capacidad de encapsulación hace referencia a la cantidad de medicamento encapsulado en la microesferas. Se calcula de la siguiente manera:
Contenido p.a. (%) = Cantidad de principio activo encapsulado x 100
Peso final de microesferas
El rendimiento o eficacia de encapsulación se calcula a partir de la relación entre el principio activo encapsulado y el teórico o en disposición de ser encapsulado, a partir de la expresión:
EE (%) = Cantidad de principio activo encapsulado x 100
Cantidad teórica de principio activo
Interesa que tanto el contenido en principio activo como la eficacia de encapsulación sean lo más elevados posibles. Es decir, es importante incorporar la mayor cantidad posible de principio activo por peso de microesferas al objeto de que el peso final de la formulación no sea excesivo; además, interesa desde un punto de vista económico que todo o prácticamente todo el principio activo utilizado en el proceso sea encapsulado.
5.4. Estudio de liberación del principio activo
Al igual que en otras formas farmacéuticas de liberación controlada, el estudio de liberación in vitro de la molécula activa a partir de las microesferas es muy importante. La liberación del principio activo está gobernada por una serie de factores que son dependientes del polímero, del principio activo y de la propia microesfera. Entre los primeros se puede citar el tipo de polímero (insoluble, solubilidad pH – dependiente), su peso molecular y estado cristalino. Entre los parámetros relacionados con el principio activo, se destaca la solubilidad del mismo y su peso molecular. Por último, factores dependientes de la propia microesfera son, por ejemplo, el tipo de estructura interna (reservorio o matricial) y el contenido teórico de principio activo con respecto al polímero.
Para realizar el estudio de liberación se puede utilizar el procedimiento especificado por la USP, así como métodos de flujo, agitación de viales, membranas de diálisis, etc. Las microesferas son incubadas en el medio, añadiendo un agente tensioactivo de ser necesario (principios activos de tipo proteico o peptídico).
5.5. Estado físico e interacciones polímero-principio activo
La mayoría de los procedimientos de microencapsulación implican un mezclado íntimo entre el polímero y el principio activo, por lo que pueden tener lugar diversas interacciones fisicoquímicas que pueden influir en la eficacia terapéutica de la forma farmacéutica final. En consecuencia, es conveniente caracterizar el estado físico del polímero y principio activo por separado y del principio activo en la microesfera (principio activo disuelto o dispersado en el polímero) y poner de manifiesto la posible existencia de interacciones medicamento – excipiente. Para ello se recurre a técnicas espectroscópicas del tipo de difracción de rayos X, infrarrojos (IR) y resonancia magnética nuclear (RMN), así como a técnicas de análisis térmico diferencial (DSC, ADT).
Además de estos estudios, estará también indicado realizar controles de disolventes orgánicos residuales (técnicas de cromatografía de gases) si las microesferas han sido preparadas por procesos que impliquen la utilización de disolventes. Por otra parte, habrá que garantizar la esterilidad y ausencia de pirógenos en productos para administración parenteral y realizar ensayos de resistencia mecánica en aquellas microesferas que se vayan a someter a continuación a una compresión, etc. Si las micropartículas son formuladas en suspensiones, un objetivo crucial será minimizar la difusión del principio activo al medio suspensor y mantener las propiedades originales de las micropartículas durante el almacenamiento, por lo que estará indicado realizar estudios de estabilidad.
Un hecho destacable del proceso de microencapsulación radica en que su aplicación no se limita únicamente al campo de los medicamentos o sustancias biológicas, sino que se extiende a campos tan diversos como la agricultura, la cosmética y la alimentación. De hecho, el origen de la microencapsulación data del año 1931, en el que se publicó un trabajo que describía la formación de microcápsulas de gelatina según un procedimiento que ya en aquel momento recibió la denominación de “coacervación”. Esta técnica fue objeto de múltiples variaciones durante los años 40 y su aplicación más importante fue dirigida a la encapsulación de colorantes para la elaboración del papel de calco. Dicho papel consistía, en aquel entonces, en una fina película de microcápsulas adherida a una hoja de papel, de tal modo que la presión ejercida por el bolígrafo sobre el papel provocaba la fractura de las microcápsulas y la consiguiente liberación del marcador, dejando patente la impresión en la hoja de copia. Años mas tarde, la microencapsulación encontró aplicaciones interesantes en el campo de la alimentación, por ejemplo para la encapsulación de aromas, vitaminas, etc., y de la agricultura, especialmente para la encapsulación de pesticidas y fertilizantes.
La idea de microencapsular medicamentos no surgió hasta mediados de la década de los 50, cuando una compañía farmacéutica (Smith Kline y French) introdujo esta tecnología con la finalidad de conseguir una liberación sostenida o prolongada de los medicamentos. Precisamente con esa intención y la de prevenir la irritación gástrica fue microencapsulada la aspirina, la cual aparece citada en la bibliografía como uno de los primeros medicamentos microencapsulados. A pesar de la aplicación tardía de la microencapsulación al campo de los medicamentos, lo cierto es que su difusión fue muy rápida, llegando a ser en un corto período de tiempo una tecnología ampliamente extendida en la industria farmacéutica.
El producto resultante de la microencapsulación ha recibido diferentes denominaciones que atienden a su morfología y estructura interna, existiendo como factor común el tamaño micrométrico. Las microesferas se diferencian de las micropartículas por la forma esférica de las primeras. Además, las microesferas y micropartículas pueden presentar una estructura de tipo capsular o matricial. En el primer caso, el principio activo se encuentra incluido en una especie de reservorio, que puede ser de naturaleza líquida o sólida, el cual se haya envuelto por una fina película del material de recubrimiento. En el segundo caso, el principio activo se encuentra altamente disperso, bajo la forma de diminutas partículas o de moléculas, en el material de recubrimiento. La obtención de un tipo de estructura u otro depende de las propiedades fisicoquímicas del principio activo y del material de recubrimiento, así como del proceso tecnológico elegido.
2. Aplicaciones de la microencapsulación en el campo farmacéutico
Es importante destacar que las micropartículas o microesferas pueden constituir por sí mismas una forma farmacéutica o bien ser acondicionadas en una forma farmacéutica secundaria. De este modo, las micropartículas pueden administrarse bajo la forma de suspensión o incluidas en una cápsula o en un comprimido. Obviamente, la forma farmacéutica final estará condicionada por la vía de administración del producto microencapsulado. En este sentido, es importante resaltar que la mayoría de las microcápsulas presentes actualmente en el mercado están destinadas a su administración por vía oral; no obstante, existe un número limitado, pero previsiblemente creciente, de microcápsulas administrables por una vía parenteral (intramuscular o subcutánea).
Principio activo
Finalidad microencapsulación
Presentación final
Paracetamol
Enmascaramiento de sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de sabor
Reducción de irritación gástrica
Liberación controlada
Comprimido / cápsula
Bromocriptina
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Leuprorelina
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Nitroglicerina
Liberación controlada
Cápsula
Progesterona
Liberación controlada
Varios
Los beneficios de la microencapsulación en la formulación de medicamentos podrían resumirse en los siguientes:
· Reducción del efecto directo irritante causado por algunos medicamentos en la mucosa gástrica. Ejemplos de esto son los medicamentos de carácter ácido, de los cuales un caso singular es la aspirina.
· Enmascaramiento del olor y del sabor. El recubrimiento de un medicamento de características organolépticas indeseables con un material que hace imperceptibles dichas características aporta, sin lugar a dudas, importantes ventajas desde el punto de la aceptabilidad por parte del paciente.
· Conseguir una liberación sostenida o controlada del principio activo a partir de la forma farmacéutica. Esta es, en la actualidad, la aplicación más frecuente de la microencapsulación. Gracias al recubrimiento eficaz del medicamento con un material adecuado, es posible conseguir, no únicamente una cesión gradual y sostenida del mismo, sino también que la liberación se produzca a modo de pulsos o a un determinado pH.
3. Materiales utilizados en la microencapsulación
La variedad de materiales que pueden emplearse en microencapsulación se va ampliando gradualmente en la medida en que surgen nuevos biomateriales y se perfilan nuevas aplicaciones de la microencapsulación. De un modo general, los materiales capaces de constituirse en micropartículas se clasifican en tres categorías: grasas, proteínas y polímeros.
· Grasas
La cera de carnauba, el alcohol estearílico, el ácido esteárico y los geluciresâ son grasas que funden a una determinada temperatura y son erosionables por acción de las lipasas que existen a nivel gástrico.
· Proteínas
La gelatina fue el primer material utilizado en microencapsulación y sigue siendo, en la actualidad, un material con un importante potencial. La albúmina es otro ejemplo de proteína que se aplica en microencapsulación.
· Polímeros
Debido a su gran versatilidad, ésta es la familia de materiales más utilizada en microencapsulación. Dentro de esta gran familia podemos distinguir entre polímeros naturales, semisintéticos y sintéticos. Los polímeros naturales son principalmente de naturaleza polisacarídica, de origen animal y vegetal; destacan el alginato, el dextrano, la goma arábiga (goma acacia) y el quitosano. Los polímeros semisintéticos engloban los derivados celulósicos, de los cuales existen una amplia variedad en el mercado con diferentes características de solubilidad; la etilcelulosa y el acetobutirato de celulosa, por ejemplo, son polímeros insolubles, mientras que el acetoftalato de celulosa presenta una solubilidad dependiente del pH. Los polímeros sintéticos más destacables son los derivados acrílicos y los poliésteres. Dentro de los derivados acrílicos existen polímeros insolubles con diferente grado de permeabilidad y también variedades con solubilidad dependiente del pH, ofreciendo de este modo amplias posibilidades para controlar la liberación del material encapsulado. Por último los poliésteres son polímeros de carácter biodegradable, lo que permite su administración por una vía parenteral. Dentro de ellos los más conocidos son la poliepsiloncaprolactona, el poli(ácido láctico), y los copolímeros del ácido láctico y del ácido glicólico. Estos polímeros son hidrofóbicos, mientras que sus productos de degradación, el ácido láctico y el ácido glicólico son hidrofílicos y fácilmente eliminables del organismo por filtración glomerular. La velocidad de liberación del principio activo encapsulado puede controlarse en virtud de la selección del polímero que presente una adecuada velocidad de degradación.
4. Métodos de microencapsulación
En la actualidad, el número de métodos de microencapsulación patentados asciende a varios centenares y es previsible que ese número siga creciendo en la medida en que vayan apareciendo nuevos materiales de microencapsulación y surjan nuevos principios activos que requieran procesamientos específicos para su microencapsulación. No obstante, la mayoría de los métodos que hoy se desarrollan a nivel industrial podrían agruparse en las categorías que se presentan en el siguiente cuadro:
Método
Medicamento
Tamaño de la partícula
Coacervación (separación de fases)
Sólido-líquido
1-1.000 mm
Polimerización interfacial
Sólido-líquido
1-1.000 mm
Extracción / evaporación disolvente
Sólido-líquido
0,1-1.000 mm
Atomización y atomización-congelación
Sólido-líquido
1-1.000 mm
Suspensión en aire
Sólido
50-5.000 mm
Gelificación iónica
Sólido
> 1.000 mm*
*Procedimientos tradicionales: tamaño de partícula > 1.000 mm. En condiciones controladas: tamaño < 1.000 mm.
4.1. Coacervación o separación de fases
Bajo la denominación de “coacervación” o “separación” de fases se agrupa una serie de técnicas de microencapsulación que se basan en la inducción por algún procedimiento de la desolvatación del polímero que, a continuación, se deposita en forma de gotículas de coacervado alrededor del medicamento que se va a encapsular.
El término “coacervación” fue introducido en la química de los coloides por Bungenberg de Jong y Kruyt en 1929 para describir el fenómeno de agregación macromolecular o separación de fases líquidas que tenía lugar en el seno de un sistema coloidal. Se obtienen dos fases líquidas, una rica (coacervado) y otra pobre en coloides (sobrenadante). La coacervación es una etapa intermedia entre disolución y precipitado; es decir, conlleva una desolvatación parcial en contraposición a la desolvatación exhaustiva asociada al proceso de precipitación. Cualquier factor que induzca la desolvatación del polímero producirá el fenómeno de coacervación. Entre los procedimientos inductores de la coacervación se puede destacar un cambio en la temperatura, una modificación del pH y la adición de un “no solvente”, una sal o un polímero incompatible.
El proceso de microencapsulación por coacervación consta de las siguientes etapas:
· Dispersión mediante agitación adecuada del compuesto que se va a encapsular (líquido o partículas sólidas) en una solución del polímero/s formador/es de cubierta.
· Inducción de la coacervación por alguno de los procedimientos señalados. Se observa que el sistema sufre una opalescencia y, al microscopio óptico, las gotículas de coacervado presentan una apariencia semejante a la de una emulsión.
· Deposición (adsorción) de las gotículas de coacervado alrededor de los núcleos que va a encapsular. El sobrenadante, en principio turbio, se va clarificando a medida que transcurre el proceso de coacervación. La deposición continuada de la cubierta es promovida por una reducción de la energía libre interfacial del sistema, debido a una disminución del área superficial durante la coalescencia de las gotículas líquidas poliméricas.
· Coalescencia de las gotículas de coacervado para formar una cubierta continua alrededor de los núcleos.
· Endurecimiento de la cubierta de coacervado, sometiendo al sistema a un enfriamiento y añadiendo (de manera opcional) un agente reticulante. Finalmente, las microcápsulas (estructura de tipo reservorio) obtenidas son aisladas por centrifugación o filtración.
Tipos de coacervación
EN FASE ACUOSA EN FASE ORGANICA
Simple
Inducida por un cambio de temperatura
Compleja Inducida por la adición de un “no solvente”
Inducida por la adición de un polímero incompatible
· Coacervación en fase acuosa
Esta técnica implica la utilización de agua como disolvente y un polímero soluble en agua como material de recubrimiento y permite la encapsulación de medicamentos insolubles en dicho líquido. El principio activo es dispersado directamente en la solución polimérica o en un aceite que, a su vez, es emulsificado en la solución polimérica.
La principal ventaja de este método es que transcurre en un medio totalmente acuoso y que los polímeros utilizados (de origen natural) carecen de toxicidad.
Coacervación simple
Este procedimiento se basa en la utilización de un único polímero para formar la cubierta y de una sal o de un “no solvente” del polímero para inducir la coacervación. El polímero empleado es normalmente la gelatina, cuyas soluciones gelifican (a concentraciones superiores al 1%) a temperaturas inferiores a 30 °C. Para inducir la coacervación se puede añadir un “no solvente” miscible con el agua (disolvente polar: acetona, etanol, isopropanol) o una sal (sulfato sódico, sulfato amónico). Otras combinaciones polímero/agente inductor utilizadas en la práctica para microencapsular medicamentos son agar/acetona, alcohol polivinílico/propanol, metilcelulosa/acetona y pectina/isopropanol.
Coacervación compleja
Coacervación compleja es el proceso de separación de fases que tiene lugar de forma espontánea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o más coloides que presentan carga opuesta (policatión y polianión), como consecuencia de la atracción electrostática que sufren. En los procedimientos de microencapsulación por coacervación compleja se utilizan generalmente combinaciones de una proteína y un polisacárido, en concreto gelatina y goma arábiga (goma acacia). La gelatina es una proteína anfotérica (presenta carga positiva a valores de pH inferiores a su punto isoeléctrico –PI-, y carga negativa a valores de pH superiores) que deriva del colágeno y resulta muy adecuada para la coacervación debido a que su especial configuración facilita la oclusión de una considerable cantidad de agua. La goma arábiga presenta carga negativa en todo el rango de pH. En consecuencia, a pH inferiores a su PI, la gelatina está cargada positivamente e interacciona con las moléculas de goma arábiga, con lo que se produce una neutralización de cargas y una desolvatación de la mezcla polimérica, que se separa en una fase líquida o coacervado complejo.
En el proceso de microencapsulación por coacervación, el aspecto más importante que hay que tener en cuenta es le control del pH, ya que determina la ionización de ambos coloides, así como la proporción relativa en que se mezclan éstos y la concentración polimérica total.
· Coacervación en medio no acuoso
Esta técnica se utiliza principalmente para la microencapsulación de medicamentos solubles en agua. Para formar la cubierta, se utilizan polímeros solubles en disolventes orgánicos, entre los que se destacan la etilcelulosa y los polímeros de la familia del poli(ácido láctico). El polímero se disuelve bajo determinadas condiciones en un disolvente orgánico de naturaleza apolar y el material que se va a encapsular se suspende o emulsifica en la solución polimérica. A continuación, por un procedimiento determinado se produce la desolvatación del polímero que se deposita alrededor del núcleo.
Coacervación por un cambio de temperatura
El procedimiento de microencapsulación por un cambio de temperatura implica la utilización de un polímero que es soluble en un disolvente orgánico a una temperatura elevada e insoluble en el mismo disolvente a temperatura ambiente. Generalmente, se utiliza la etilcelulosa que, siendo insoluble en ciclohexano a temperatura ambiente, se solubiliza a temperaturas próximas a la de ebullición de dicha sustancia (78-80 °C). El procedimiento consiste en suspender el principio activo que se va a encapsular en una solución al 2% de etilcelulosa en ciclohexano a 80 °C. A continuación se procede al enfriamiento gradual, bajo agitación, de la solución hasta temperatura ambiente, lo que provoca la insolubilización o separación del polímero en forma de una fase líquida y su deposición alrededor de las partículas del material que se va a encapsular. A temperatura próxima a la ambiente, la cubierta se solidifica, obteniéndose las microcápsulas, que son recogidas por filtración o centrifugación y secadas.
Coacervación por adición de un “no solvente”
En este procedimiento de microencapsulación, la separación de fases es inducida por la lenta adición de un “no solvente” sobre una solución del polímero formador de cubierta en un disolvente orgánico adecuado, que contiene el material que va a encapsularse en suspensión. Se entiende por “no solvente” aquel disolvente que es miscible con el disolvente del polímero y en cual el polímero es insoluble. A medida que se adiciona el “no solvente”, se provoca la insolubilización del polímero que se deposita alrededor de las partículas en suspensión. Al final del proceso, se añade un volumen elevado del “no solvente” con la finalidad de endurecer las microcápsulas.
Adición de un polímero incompatible
Se basa en inducir la separación de fases añadiendo un polímero “incompatible” con el polímero formador de cubierta. Es incompatible el polímero que presenta una mayor solubilidad en el disolvente que el propio polímero de recubrimiento, no teniendo, en cambio, afinidad por el material que se va a encapsular. Por lo tanto, a medida que se añade el polímero incompatible, se produce la desolvatación del de recubrimiento, que se separa y deposita alrededor de las partículas suspendidas en el medio.
4.2. Extracción-evaporación del disolvente
Esta denominación ha sido normalmente asignada a un conjunto de procedimientos en los que se da como circunstancia común la formación de una emulsión que puede ser de tipo O/W y también O/O. En ambos casos, la fase interna de la emulsión es un disolvente orgánico que presenta una solubilidad limitada en la fase externa de la emulsión que puede ser agua o aceite. Además, es fundamental la incorporación de un agente tensioactivo en la fase externa de la emulsión. Una vez formada la emulsión, se puede extraer el disolvente con otro líquido el cual es soluble en el disolvente o evaporar el disolvente para conseguir la precipitación gradual del polímero a medida que se va eliminando el disolvente, dando lugar a las microesferas.
4.3. Polimerización interfacial
Este proceso se produce en el seno de una emulsión en cuya interfaz se desarrolla un proceso de polimerización, lo que da lugar a la formación de las microcápsulas. Este método es muy utilizado en otros ámbitos; sin embargo, en el campo de los medicamentos o materiales biológicos, su interés ha sido muy escaso. Merece la pena destacar únicamente el método propuesto por Chang para la formación de microcápsulas de poliamida (nylon) como consecuencia de la reacción interfacial de los monómeros hexametilenodiamina y cloruro de sebacoilo.
4.4. Atomización y atomización-congelación
Estos dos métodos de microencapsulación, que transcurren en una etapa única, presentan la ventaja de su extraordinaria rapidez y sencillez, lo que los convierte en muy útiles para la producción industrial de micropartículas.
Atomización
El principio activo se disuelve o dispersa en una solución del polímero en un disolvente adecuado y la mezcla se pulveriza en una cámara en cuyo interior circula aire caliente (150-200 °C) capaz de suministrar la temperatura de vaporización necesaria para eliminar el disolvente del material de cubierta, con lo que se obtiene el producto microencapsulado.
Atomización-congelación
Este procedimiento se diferencia del anterior en que, en lugar de atomizar el material formador de cubierta disuelto, éste es sometido a un proceso de fusión, pulverizándose a continuación (a una temperatura suficientemente elevada) la masa fundida en una cámara en la que circula una corriente de aire frío (20 °C) o un gas previamente enfriado. El principio activo va incorporado en la masa fundida, disuelto o dispersado en la misma. Los materiales utilizados para formar la cubierta son productos de bajo punto de fusión entre los que se destacan las ceras, las grasas y los ácidos grasos, los cuales, si bien son sólidos a temperatura ambiente, se funden a una temperatura relativamente baja (40-50 °C). Es una técnica muy adecuada para la encapsulación de compuestos termolábiles.
4.5. Suspensión en aire o recubrimiento en lecho fluido
Se trata de un procedimiento de microencapsulación físico o mecánico que se limita únicamente al recubrimiento de partículas sólidas de medicamento con un material determinado, lo que da lugar a estructuras tipo reservorio. El proceso transcurre en unos aparatos denominados “aparatos de recubrimiento en lecho fluido” de los cuales el más difundido es el sistema Wurster. Este sistema consta de una malla metálica en la que se colocan las partículas de medicamento que se desean recubrir. Las mismas se mantienen en suspensión gracias a la circulación de una corriente de aire en sentido ascendente a través de la malla metálica. A su vez, desde la parte inferior del sistema se introduce la solución del material de recubrimiento dispersada bajo la forma de muy finas gotículas, las cuales se depositan sobre las partículas de medicamento. La corriente de aire desplaza a las partículas recubiertas hacia la parte superior del sistema donde se produce la solidificación de la cubierta y, finalmente, caen de nuevo en la malla metálica del sistema, pudiendo repetirse sucesivas veces este ciclo de recubrimiento.
4.6. Gelificación iónica
En esta técnica la formación de la cubierta de las microcápsulas tiene lugar por una reacción de gelificación iónica entre un polisacárido y un ion de carga opuesta.
Generalmente, se recurre a la gelificación de alginato sódico (polianión) con cloruro cálcico (catión). El método consiste en suspender el compuesto que se va a encapsular en una solución acuosa de alginato sódico, adicionando la mezcla, mediante goteo, sobre una solución acuosa de Cl2Ca que se encuentra sometida a una velocidad de agitación adecuada. Al entrar la gota de alginato sódico en contacto con Ca2+, se produce la gelificación instantánea de la misma, obteniéndose una membrana o cubierta de alginato cálcico que es insoluble en agua pero permeable. La reacción que tiene lugar es:
2Na – Alginato + Ca2+ ® Ca – Alginato + 2Na+
5. Caracterización de las microesferas
Las microesferas obtenidas por cualquiera de los procedimientos descritos deben ser caracterizadas y controladas de acuerdo con unos ensayos que aseguren su calidad y homogeneidad, así como su comportamiento biofarmacéutico.
Ensayos característicos que se suelen realizar a las microesferas:
· Características morfológicas, tamaño de partícula y estructura interna.
· Rendimiento de producción.
· Eficacia de la encapsulación y contenido en principio activo.
· Estudio de liberación del principio activo.
· Estado físico e interacciones polímero-principio activo.
5.1. Características morfológicas, tamaño de partícula y estructura interna
Para analizar la morfología de las microesferas, se recurre normalmente a técnicas de microscopía óptica y microscopía electrónica de barrido (SEM) que también permiten detectar la posible agregación de las partículas, así como determinar el tamaño de las mismas. La observación por microscopía electrónica de barrido de los cortes transversales de las micropartículas permite caracterizar la estructura interna de las mismas.
El tamaño y la distribución de tamaños de las microesferas se determinan empleando técnicas microscópicas, de tamización, sedimentación, técnicas de difracción de rayos láser y el método Coulter Counterâ.
5.2. Rendimiento de producción
El rendimiento de producción refleja el porcentaje de microesferas obtenidas con respecto a la cantidad total de material (principio activo + polímero) empleado. Se trata de un control muy importante desde el punto de vista económico, teniendo en cuenta el elevado costo de la mayoría de los polímeros y principios activos utilizados. Es, por lo tanto, conveniente recuperar en forma de microesferas la mayor cantidad posible del material de partida.
5.3. Eficacia de encapsulación y contenido en principio activo
Para cuantificar la cantidad de principio activo encapsulado en las microesferas, habrá que disolver previamente el polímero formador de cubierta en un disolvente adecuado o extraer el principio activo utilizando un disolvente en el cual el compuesto activo es soluble y el polímero insoluble.
El contenido en principio activo o capacidad de encapsulación hace referencia a la cantidad de medicamento encapsulado en la microesferas. Se calcula de la siguiente manera:
Contenido p.a. (%) = Cantidad de principio activo encapsulado x 100
Peso final de microesferas
El rendimiento o eficacia de encapsulación se calcula a partir de la relación entre el principio activo encapsulado y el teórico o en disposición de ser encapsulado, a partir de la expresión:
EE (%) = Cantidad de principio activo encapsulado x 100
Cantidad teórica de principio activo
Interesa que tanto el contenido en principio activo como la eficacia de encapsulación sean lo más elevados posibles. Es decir, es importante incorporar la mayor cantidad posible de principio activo por peso de microesferas al objeto de que el peso final de la formulación no sea excesivo; además, interesa desde un punto de vista económico que todo o prácticamente todo el principio activo utilizado en el proceso sea encapsulado.
5.4. Estudio de liberación del principio activo
Al igual que en otras formas farmacéuticas de liberación controlada, el estudio de liberación in vitro de la molécula activa a partir de las microesferas es muy importante. La liberación del principio activo está gobernada por una serie de factores que son dependientes del polímero, del principio activo y de la propia microesfera. Entre los primeros se puede citar el tipo de polímero (insoluble, solubilidad pH – dependiente), su peso molecular y estado cristalino. Entre los parámetros relacionados con el principio activo, se destaca la solubilidad del mismo y su peso molecular. Por último, factores dependientes de la propia microesfera son, por ejemplo, el tipo de estructura interna (reservorio o matricial) y el contenido teórico de principio activo con respecto al polímero.
Para realizar el estudio de liberación se puede utilizar el procedimiento especificado por la USP, así como métodos de flujo, agitación de viales, membranas de diálisis, etc. Las microesferas son incubadas en el medio, añadiendo un agente tensioactivo de ser necesario (principios activos de tipo proteico o peptídico).
5.5. Estado físico e interacciones polímero-principio activo
La mayoría de los procedimientos de microencapsulación implican un mezclado íntimo entre el polímero y el principio activo, por lo que pueden tener lugar diversas interacciones fisicoquímicas que pueden influir en la eficacia terapéutica de la forma farmacéutica final. En consecuencia, es conveniente caracterizar el estado físico del polímero y principio activo por separado y del principio activo en la microesfera (principio activo disuelto o dispersado en el polímero) y poner de manifiesto la posible existencia de interacciones medicamento – excipiente. Para ello se recurre a técnicas espectroscópicas del tipo de difracción de rayos X, infrarrojos (IR) y resonancia magnética nuclear (RMN), así como a técnicas de análisis térmico diferencial (DSC, ADT).
Además de estos estudios, estará también indicado realizar controles de disolventes orgánicos residuales (técnicas de cromatografía de gases) si las microesferas han sido preparadas por procesos que impliquen la utilización de disolventes. Por otra parte, habrá que garantizar la esterilidad y ausencia de pirógenos en productos para administración parenteral y realizar ensayos de resistencia mecánica en aquellas microesferas que se vayan a someter a continuación a una compresión, etc. Si las micropartículas son formuladas en suspensiones, un objetivo crucial será minimizar la difusión del principio activo al medio suspensor y mantener las propiedades originales de las micropartículas durante el almacenamiento, por lo que estará indicado realizar estudios de estabilidad.
Productos en Investigacion
EMEA publishes Questions and Answers on the Quality of IMPs
The European Medicines Agency (EMEA) has published new Q&As on the Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004). Final reference is given for each question.
1. Question: Setting specifications for impurities
On which basis should specifications for related impurities be set?
Answer:
Safety considerations should be taken into account. The limits should be supported by the impurity profiles of batches of active substance used in non-clinical and clinical studies. Results between batches should be consistent (or the clinical batches should show better purity results than non-clinical and previous clinical batches).
Compliance with ICH requirements is not required, if proper justification is provided.
2. Question: Substantial amendments (Chapter 8)
How should industry notify amendments?
Answer:
The table in the Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning IMPs in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004) gives examples of what should be notified as substantial amendments and of changes where a notification will not be necessary. The list is not exhaustive, and the Sponsor should decide on a case-by-case basis if an amendment is to be classified as substantial or not.
Substantial amendments should be notified using the Notification of Amendment Form. Relevant updated sections of the documentation should be submitted, not the entire Quality Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD).
For non-substantial amendments the form should not be used. The relevant authorities should be informed about relevant amendments together with an overall IMPD update or a substantial amendment. Documentation should not be submitted, but the relevant documentation should be recorded within the company.
3. Question: Shelf life extensions
Which information should be included in the file in order to make shelf life extensions without notification of a substantial amendment?
Answer:
The criteria based on which it is intended to extend shelf life during an on-going study should be given. The information should include extension protocol limiting the maximum time period for extrapolation. In the case of any significant negative trend for stability data observed during long-term and accelerated testing, the sponsor should commit to notify any shelf life extension as a substantial amendment.
4. Question: Batch data
Are Certificates of Analysis needed?
Answer:
No, tabulated batch results are sufficient. Data for representative batches should be included in the batch analysis table of the IMPD. Results for batches controlled according to previous, (wider) specifications are acceptable if the results comply with the specification for the planned clinical trial. The results should cover the relevant strengths, but the batches do not need to be the same that will be used in the clinical trial.
Source: EMEA Inspections QWP Questions and Answers
The European Medicines Agency (EMEA) has published new Q&As on the Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004). Final reference is given for each question.
1. Question: Setting specifications for impurities
On which basis should specifications for related impurities be set?
Answer:
Safety considerations should be taken into account. The limits should be supported by the impurity profiles of batches of active substance used in non-clinical and clinical studies. Results between batches should be consistent (or the clinical batches should show better purity results than non-clinical and previous clinical batches).
Compliance with ICH requirements is not required, if proper justification is provided.
2. Question: Substantial amendments (Chapter 8)
How should industry notify amendments?
Answer:
The table in the Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning IMPs in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004) gives examples of what should be notified as substantial amendments and of changes where a notification will not be necessary. The list is not exhaustive, and the Sponsor should decide on a case-by-case basis if an amendment is to be classified as substantial or not.
Substantial amendments should be notified using the Notification of Amendment Form. Relevant updated sections of the documentation should be submitted, not the entire Quality Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD).
For non-substantial amendments the form should not be used. The relevant authorities should be informed about relevant amendments together with an overall IMPD update or a substantial amendment. Documentation should not be submitted, but the relevant documentation should be recorded within the company.
3. Question: Shelf life extensions
Which information should be included in the file in order to make shelf life extensions without notification of a substantial amendment?
Answer:
The criteria based on which it is intended to extend shelf life during an on-going study should be given. The information should include extension protocol limiting the maximum time period for extrapolation. In the case of any significant negative trend for stability data observed during long-term and accelerated testing, the sponsor should commit to notify any shelf life extension as a substantial amendment.
4. Question: Batch data
Are Certificates of Analysis needed?
Answer:
No, tabulated batch results are sufficient. Data for representative batches should be included in the batch analysis table of the IMPD. Results for batches controlled according to previous, (wider) specifications are acceptable if the results comply with the specification for the planned clinical trial. The results should cover the relevant strengths, but the batches do not need to be the same that will be used in the clinical trial.
Source: EMEA Inspections QWP Questions and Answers
jueves, 13 de agosto de 2009
miércoles, 12 de agosto de 2009
New PIC/S Guide for the Inspection of Packaging Processes and Facilities
In January 2009, the PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention Co-Operation Scheme) published a new Aide-Memoire to provide guidance for inspectors inspecting packaging processes and packing facilities.
The Aide-Memoire PI 028-1 draws attention to the fact that the number of defects in medicinal products attributable to deficiencies in the labelling and packaging process is on the increase. Therefore the PIC/S Seminar 2005 in Bucharest was dedicated to packaging. This Aide-Memoire is the outcome of the PIC/S Seminar 2005.
The purpose of this document is to provide guidance for inspectors in preparation for inspections in packing facilities (primary as well as secondary). It aims to define the minimal requirements acceptable for an inspector as well as the best practices.
The document lists possible questions in tabular form as well as referrings to the corresponding guidelines. The following items are discussed:
Purchasing
Receipt
Storage areas
Quality control
Premises
Packaging equipment and process
Documents
Personnel
Quality assurance
You can find the new document here.
The Aide-Memoire PI 028-1 draws attention to the fact that the number of defects in medicinal products attributable to deficiencies in the labelling and packaging process is on the increase. Therefore the PIC/S Seminar 2005 in Bucharest was dedicated to packaging. This Aide-Memoire is the outcome of the PIC/S Seminar 2005.
The purpose of this document is to provide guidance for inspectors in preparation for inspections in packing facilities (primary as well as secondary). It aims to define the minimal requirements acceptable for an inspector as well as the best practices.
The document lists possible questions in tabular form as well as referrings to the corresponding guidelines. The following items are discussed:
Purchasing
Receipt
Storage areas
Quality control
Premises
Packaging equipment and process
Documents
Personnel
Quality assurance
You can find the new document here.
martes, 11 de agosto de 2009
Becas para España
La universidad de Salamanca España ofrece 106 becas para Estudiantes Iberoamericanos
espero que sea de vuestro interes aqui el enlace
http://rel-int.usal.es/documentos2009/Convocatoria_Master_09.pdf
espero que sea de vuestro interes aqui el enlace
http://rel-int.usal.es/documentos2009/Convocatoria_Master_09.pdf
Acuerdo entre Agencias reguladoras sanitarias
La US Food and Drug Administration (FDA), la Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) y el European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care (EDQM) han establecido un acuerdo bilateral de confidencialidad, para compartir entre todos ellos información restringida sobre inspecciones a fabricantes de principios activos y de excipientes.
Estos acuerdos tiene como objetivo, facilitar la participación de las tres organizaciones en un proyecto piloto conjunto para harmonizar y racionalizar las prácticas de inspección internacionales, y el alcance de estos acuerdos incluye el intercambio de información interna y confidencial, relacionada con principios activos y excipientes utilizados en la fabricación de medicamentos.
Aquí también podéis consultar la lista de acuerdos de confidencialidad que tiene actualmente FDA con otras organizaciones.
Estos acuerdos tiene como objetivo, facilitar la participación de las tres organizaciones en un proyecto piloto conjunto para harmonizar y racionalizar las prácticas de inspección internacionales, y el alcance de estos acuerdos incluye el intercambio de información interna y confidencial, relacionada con principios activos y excipientes utilizados en la fabricación de medicamentos.
Aquí también podéis consultar la lista de acuerdos de confidencialidad que tiene actualmente FDA con otras organizaciones.
Quo Vadis GMP?
The USA have already made suggestions for updating the US-American GMP rules through their initiative "cGMP for the 21st Century". But what about Europe? The EC GMP Guide Part I dates back to the 80s. Part II (ICH Q7) is a product of the 90s. Even these two parts show obvious differences in comparable chapters. Revisions of various annexes have been conducted until today or are pending (e.g. Annexes 2 and 11). Changes have also been made to some chapters of the Guide itself (e. g. introduction of the Product Quality Review and of Risk Management in Chapter 1).
What comes next?
Perhaps the new GMP Guide of the Canadians could give us a hint to this? As a PIC/S member country and also as a country with a Mutual Recognition Agreement on GMP with the EU, Canada's GMP rules should also be of interest to the EU. Quite recently (8 May 2009) the Canadians' new GMP Guide was published. It comes into force on 8 November 2009. Details on the changes with regard to the original version of 2002 can be found here.
The now very comprehensive Guide consists of 102 pages (including 4 appendices, acronym list, glossary and references) in PDF format and has a slightly different structure than the EC GMP Guide. The manufacture of sterile medicinal products has e.g. been directly integrated into the Guide. The contents, however, are quite similar to those of Annex 1 (sometimes even the wording is identical).
The following list represents the table of contents of the 2009 version of the Canadian GMP rules:
TABLE OF CONTENTS
1.0 Introduction
2.0 Purpose
3.0 Scope
4.0 Quality Management
4.1 Guiding Principle
4.2 Relationship among Quality Elements
4.2.1 Quality Assurance
4.2.2 Good Manufacturing Practices (GMP) for Drugs
4.2.3 Quality Control .
5.0 Regulation
Sale
Premises
Equipment
Personnel
Sanitation
Raw Material Testing
Manufacturing Control
Quality Control Department
Packaging Material Testing
Finished Product Testing
Records
Samples
Stability
Sterile Products
Medical Gases
Appendix A Internationally Harmonized Requirements for Batch Certification
Appendix A1 Content of the Fabricator's/Manufacturer's Batch Certificate for Drug/Medicinal Products Exported to Countries under the Scope of a Mutual Recognition Agreement (MRA)
Appendix B
Acronyms
Glossary of Terms
Appendix C Annexes to the Current Edition of the Good Manufacturing Practices (GMP) Guidelines
References
Health Products and Food Branch Inspectorate - Operational Centres
The structure of the Canadian GMP Guide is very helpful for the reader, since - apart from the actual regulation - he or she also finds the corresponding rationale for this regulation as well as its interpretation. The requirements on equipment are e.g. described in a concise manner (cleanable, not contaminating the product, functional). The rationale then explains among others which types of contamination (dust, rust …) can occur for which reasons (misuse of the equipment, poor maintenance …). Finally, the interpretation requires among other things that validated CIP equipment must be easy to dismantle for periodic verification. Such detailed requirements cannot be found explicitly e.g. in the EC GMP Guide.
In the following you will find some examples for notable features of the new Canadian GMP rules:
For the identity testing of raw materials, a composite sample from 10 containers at the most is acceptable if a potency test is performed on this composite sample taking account of the mass balances. These concrete specifications are not to be found like this in the EC GMP Guide.
The responsibility for the timely performance of the annual Product Quality Review lies with quality control. This is certainly due to the fact that there is no Qualified Person defined in the Canadian regulations.
Archived documents have to be accessible within 48 hours. Such a concrete requirement cannot be found in the EC GMP Guide.
Metal surfaces of water systems should at least have "316 stainless steel" quality and should be passivated. We do not know such concrete requirements on water systems in official regulations in Europe.
The extent of revalidation work on water systems should be determined jointly by staff from quality control, engineering, production and further involved departments. In this context, the EC GMP Guide does not include such a concrete list of departments either.
Conclusion: The new Canadian GMP Guide is indeed worth reading and also provides detailed information on general GMP rules. In this respect, it could also give guidance to European firms where national or European GMP legislation does not specify any details. Naturally, this document is not legally binding for European companies.
Does it indicate where GMP is heading? For this, the alterations seem too moderate. From this perspective, the document rather represents a rung on the ladder of GMP evolution and may be seen as the Canadian authority's contribution to the Darwin anniversary year.
Here you can find the 2009 version of the Canadian GMP rules.
What comes next?
Perhaps the new GMP Guide of the Canadians could give us a hint to this? As a PIC/S member country and also as a country with a Mutual Recognition Agreement on GMP with the EU, Canada's GMP rules should also be of interest to the EU. Quite recently (8 May 2009) the Canadians' new GMP Guide was published. It comes into force on 8 November 2009. Details on the changes with regard to the original version of 2002 can be found here.
The now very comprehensive Guide consists of 102 pages (including 4 appendices, acronym list, glossary and references) in PDF format and has a slightly different structure than the EC GMP Guide. The manufacture of sterile medicinal products has e.g. been directly integrated into the Guide. The contents, however, are quite similar to those of Annex 1 (sometimes even the wording is identical).
The following list represents the table of contents of the 2009 version of the Canadian GMP rules:
TABLE OF CONTENTS
1.0 Introduction
2.0 Purpose
3.0 Scope
4.0 Quality Management
4.1 Guiding Principle
4.2 Relationship among Quality Elements
4.2.1 Quality Assurance
4.2.2 Good Manufacturing Practices (GMP) for Drugs
4.2.3 Quality Control .
5.0 Regulation
Sale
Premises
Equipment
Personnel
Sanitation
Raw Material Testing
Manufacturing Control
Quality Control Department
Packaging Material Testing
Finished Product Testing
Records
Samples
Stability
Sterile Products
Medical Gases
Appendix A Internationally Harmonized Requirements for Batch Certification
Appendix A1 Content of the Fabricator's/Manufacturer's Batch Certificate for Drug/Medicinal Products Exported to Countries under the Scope of a Mutual Recognition Agreement (MRA)
Appendix B
Acronyms
Glossary of Terms
Appendix C Annexes to the Current Edition of the Good Manufacturing Practices (GMP) Guidelines
References
Health Products and Food Branch Inspectorate - Operational Centres
The structure of the Canadian GMP Guide is very helpful for the reader, since - apart from the actual regulation - he or she also finds the corresponding rationale for this regulation as well as its interpretation. The requirements on equipment are e.g. described in a concise manner (cleanable, not contaminating the product, functional). The rationale then explains among others which types of contamination (dust, rust …) can occur for which reasons (misuse of the equipment, poor maintenance …). Finally, the interpretation requires among other things that validated CIP equipment must be easy to dismantle for periodic verification. Such detailed requirements cannot be found explicitly e.g. in the EC GMP Guide.
In the following you will find some examples for notable features of the new Canadian GMP rules:
For the identity testing of raw materials, a composite sample from 10 containers at the most is acceptable if a potency test is performed on this composite sample taking account of the mass balances. These concrete specifications are not to be found like this in the EC GMP Guide.
The responsibility for the timely performance of the annual Product Quality Review lies with quality control. This is certainly due to the fact that there is no Qualified Person defined in the Canadian regulations.
Archived documents have to be accessible within 48 hours. Such a concrete requirement cannot be found in the EC GMP Guide.
Metal surfaces of water systems should at least have "316 stainless steel" quality and should be passivated. We do not know such concrete requirements on water systems in official regulations in Europe.
The extent of revalidation work on water systems should be determined jointly by staff from quality control, engineering, production and further involved departments. In this context, the EC GMP Guide does not include such a concrete list of departments either.
Conclusion: The new Canadian GMP Guide is indeed worth reading and also provides detailed information on general GMP rules. In this respect, it could also give guidance to European firms where national or European GMP legislation does not specify any details. Naturally, this document is not legally binding for European companies.
Does it indicate where GMP is heading? For this, the alterations seem too moderate. From this perspective, the document rather represents a rung on the ladder of GMP evolution and may be seen as the Canadian authority's contribution to the Darwin anniversary year.
Here you can find the 2009 version of the Canadian GMP rules.
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